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中枢神经系统（CNS）是由脑和脊髓组成，是人体神经系统最主体部分，它与血液之间存在一种称为血-脑屏障的组织。血-脑屏障（BBB）是由软脑膜、脉络丛、脑血管和星状胶质组织所组成，脑内皮细胞是它的主要结构。它能防止有害物质由血液进入脑内损害神经细胞，同时又能保证输送脑代谢所需物质的进入和代谢产物的排出，维持脑内环境基本稳定，通俗点说就是脑部组织和血液之间的一扇门。虽然BBB的存在对大脑是一种保护，但在开发CNS相关药物时却成了不太友好的因素。因为CNS类药物的疗效必须要通过BBB的“检查”顺利到达脑部才能得以发挥。如果在开发CNS类药物的早期就能了解到其进入脑部后的反应，这将大大提升新药研发的速度和降低成本。可惜的是，到目前为止这类药物的相关实验都是在动物模型中进行的，由于动物和人体存在不小的差异，导致相关药物在研发早期不能高通量、快速的筛选出有价值的部分，从而使得其开发成本极其昂贵、难度大大增加。最近，Gwenalle等人利用iPSC技术成功在体外构建了BBB（iPSC-BBB）模型，并模拟了相关化合物脑渗透实验。该项实验结果发表在11月5日的《Nature》杂志上。此前，该研究组曾在体外构建过BBB模型，但获取人脑组织存在不小的困难，于是本次实验中他们决定采用人诱导多能干细胞（iPSC）作为构建BBB模型的原材料，并对之前的建模方法进行了优化。模型构建本次实验里，Gwenalle等人在iPSC培养的过程中加入嘌呤霉素后出现人脑内皮细胞（hbmec）形态的细胞，然后将其放入内皮培养基中，2天后成功由iPSC分化的人脑内皮细胞（iPSC-hbmec）成功诞生。它们表现出与原代hbmec相似的形态和相同的转运蛋白表达水平，如：细胞单层紧密排列、表达ZO-1和claudin-5等。iPSC-BBB模型便是以iPSC-hbmec为原材料构建完成的。验证模型的功能Gwenalle等人通过对iPSC-BBB模型细胞旁路标志物的研究（蔗糖穿过BBB的渗透性）证实了该模型里单层细胞处于紧密连接状态。随后，他们又用P-gp底物评估iPSC-BBB模型的不对称指数，在使用和不使用P-gp抑制剂环孢霉素A的情况下，双向测试了长春碱的表观渗透性，实验数据表明该模型存在功能性P-gp排外。这些实验结果证明了他们在体外成功构建人血-脑屏障的模型。测试模型效果Gwenalle等人用iPSC-BBB模型测试此前已经确认可以顺利通过BBB的化合物和已上市靶向CNS的药物，如：表1。实验数据显示，该模型测试的结果与此前的研究结果基本一致，说明他们此次建立的iPSC-BBB模型已经具备与人血-脑相同的功能和特点，已经可以初步观察到该模型在药物筛选方面的作用。此外，他们还得出结论：药物理化性质与体外表观渗透率之间没有关系。发现种属差异这次实验中，Gwenalle等人还通过分析某些化合物在iPSC-BBB和体外大鼠原代BBB模型里表现出不同的渗透性，发现了两者之间的种属差异。例如：洛哌丁胺在iPSC-hBBB中能够与ABC转运蛋白相互作用，但在体外大鼠原代BBB模型中却未发生相互作用等。他们的发现，证实了动物和人体之间确实存在不小的差异，而由动物模型筛选出的药物向人体转化的过程中存在不小的障碍。结语：Gwenalle等人在实验中构建的iPSC-BBB模型不仅模拟了完整的人体内血-脑屏障，还测试了多种化合物及相关上市药物，为以后开发CNS类药物提供了依据，这既是CNS领域的进展，也是iPSC在药物筛选方面的突破，尤其是对于某些缺乏实用、有效的药筛模型的疾病领域而言，iPSC将成为一个非常有价值的研究方向。最近几年，iPSC技术表现出蓬勃的竞争力和市场需求规模的逐渐扩大，相信未来不久，iPSC的巨大价值会进一步被开发。参考文献：GwenalleLeRoux.Proof-of-ConceptStudyofDrugBrainPermeabilityBetweeninVivoHumanBrainandaninVitroiPSCs-HumanBlood-BrainBarrierModel.05November.

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