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科研工具丨作图丨实验丨SCI丨统计分析丨国自然

癌症是夺走人们生命的罪魁祸首之一，许多人谈癌色变。虽然人类的科技水平日新月异，但恶性肿瘤的发生率与死亡率依然居高不下，可以毫不夸张的说，抗肿瘤是一场旷日持久没有硝烟的战争。从化疗到靶向治疗，再到免疫治疗，人类与癌症的斗争也从未停止过，越来越多的研究者投入癌症发病机制及新疗法的探索之中。

为更好地了解肿瘤的发病机制、肿瘤与宿主的关系、肿瘤侵袭与转移的过程和治疗措施的有效性，需要建立合适的动物模型。

根据肿瘤动物模型产生的原因，可分为四类：

自发性肿瘤模型是指实验动物未经任何有意识的人工处置，在自然情况下所发生的肿瘤。

自发性肿瘤模型

优点

完全在自然条件下发生，排除了人为因素，肿瘤的发生、发展与人类肿瘤相似

缺点

①由于个体之间肿瘤生长差异较大，很难在限定时间内获得大量生长均匀的荷瘤动物；②试验周期相对较长；③饲养动物量大，耗资大

应用

①研究遗传因素与肿瘤发生的关系；②可用于建立可在体外培养传代的肿瘤细胞系，如结肠癌细胞CT6-WT、黑色素瘤细胞B16，肝细胞癌细胞H，淋巴瘤细胞A0等

诱发性肿瘤模型是指利用物理的、化学的和生物的致癌因素作用于动物，诱发动物发生肿瘤。最常见的化学致癌因素主要包括苯并芘、甲基胆蒽、联苯胺、亚硝胺类、黄曲霉毒素类等。

在诱导模型的建立中，动物和致癌物的选择极为重要。如某种肿瘤仅能在某种动物身上诱发，与动物种系和不同器官的敏感性有关，因此动物种系间差别很大。如用芳香烃类致癌物诱发皮肤癌，以小鼠最佳，而大鼠很难诱发出皮肤癌；亚硝胺类致癌物在大鼠体内可诱发食管癌，而在小鼠体内仅能诱发出前胃癌。

诱发性肿瘤模型

优点

该模型诱发因素和条件可人为控制，诱发率远高于自然发病率。

缺点

①诱导时间长(3-5个月，甚至1-年)；②成瘤率不高，动物死亡率高；③肿瘤材料间个体差异较大且不易同时获得病程或肿瘤大小均一的动物模型。

应用

常应用于验证可疑致癌因素的作用以及在肿瘤病因学及肿瘤预防研究

移植型肿瘤模型是目前应用最多的肿瘤模型，是用肿瘤组织或细胞（源于动物或人）移植到动物体内所形成的肿瘤动物模型。

移植型肿瘤模型

优点

肿瘤细胞系移植瘤保持着原发肿瘤或者是患者肿瘤的大部分组织学特性，能更客观和全面地反映肿瘤的发展以及对于药物作用的反应。

缺点

①肿瘤增殖时间短，与人体肿瘤不同；②人体肿瘤的所有细胞亚群不能全部出现在移植瘤中；③异体移植需选用免疫缺陷动物，成本较高；④技术难度大。

应用

①抗肿瘤药物筛选和药效评价；②肿瘤免疫治疗研究

基因修饰肿瘤模型（Gene-modifiedtumormodel）主要是通过多种方式操纵致癌基因或肿瘤抑制因子，从而诱发动物产生肿瘤的模型。这些方式可以是沉默、敲除、组织特异性表达、诱导表达等。相关的技术包括位点特异性重组酶，CRISPR等。

基因修饰肿瘤模型

优点

①证明了特定基因在肿瘤发展中的作用；②可用于免疫疗法评估；③由于肿瘤组织不是移植的，而是自发产生的，对于研究肿瘤发生机理、肿瘤免疫逃避有很大的优势。

缺点

①肿瘤表型的外显率不高，肿瘤发展的潜伏期过长；②有些存在于人类免疫细胞或肿瘤上的抗原和表面标志物在鼠细胞上不存在，小鼠和人抗原呈递细胞之间的抗原加工差异仍然存在，这可能妨碍利用鼠癌细胞研究人类疾病。③费用较高

应用

可以将人类癌症中某个碱基的突变精确复制入动物模型中，准确展现人类肿瘤的发生和发展。

前面介绍了几种肿瘤模型的优缺点，接下来重点介绍目前应用最多的移植型肿瘤模型。

按肿瘤来源，移植模型又可分为同种移植和异种移植。

同种移植是将可移植的肿瘤组织（或细胞）移植于同系或同种受体小鼠，这是最早出现和最常使用的临床前模型。同种移植易于建立，且有良好的免疫应答。可以用免疫检查点抑制剂（例如抗PDL-1，抗PD-1，抗CTLA-4）等药物来评估荷瘤小鼠中肿瘤免疫疗法的效果。

同种移植的一个优点是宿主的免疫系统是正常的，这可能最大化模拟肿瘤微环境的真实生活情况。缺点是移植的小鼠组织可能无法完全代表临床情况下人类肿瘤的复杂性。

异种移植（人源化肿瘤模型）是指将人类肿瘤移植在小鼠身上使其生长发育。

PDX模型（Patient-derivedxenograftmodels）是将源自患者的异种移植物（从患者体内取出的肿瘤组织），注射到免疫缺陷的鼠宿主，如无胸腺裸鼠或重症联合免疫缺陷（SCID）鼠，是用于评估抗癌疗法的最古老模型之一。

该类模型保存了病人肿瘤组织的基因型和表型的多样性，比较真实的反映原始肿瘤的特性，更准确地反映病人肿瘤的发生发展机制。不过原始肿瘤的主要来源是为手术切除，建模难度高且不能反复获取。同时，异种移植模型成功的关键因素之一是鼠宿主的免疫缺陷程度。

CDX模型（Cellline-derivedxenograftmodel,CDX）是将体外培养的人源肿瘤细胞系移植到免疫缺陷小鼠体内而构建的肿瘤模型。肿瘤细胞可以单独注射，也可以与自体免疫细胞（来自外周血，骨髓或选定的祖细胞群）一起注射。

根据移植方式又包括了皮下种植移植瘤，肾被膜下种植移植瘤和原位种植移植瘤。

第一类是皮下移植瘤

顾名思义，这种模型的建立是将肿瘤细胞或肿瘤组织直接种植在小鼠的皮下，一般选择血运淋巴回流丰富的腹股沟和腋窝。裸鼠（Balb/c鼠，无毛发，T淋巴细胞缺陷）是比较常见和常用的实验用鼠，尤其是在皮下移植瘤肿瘤模型的建立中起到重要作用。这种肿瘤模型也有缺陷，即不能很准确地模拟正常人体肿瘤发生发展的过程。

第二类是肾被膜下移植瘤模型

肾被膜下血运较为丰富，比较适合那些对肿瘤营养环境要求苛刻的肿瘤细胞，用于肾被膜下移植瘤的小鼠主要是NOD-SCID鼠。不易成瘤的肿瘤组织一般选择肿瘤肾被膜下种植移植瘤模型。

第三类是原位移植瘤模型

原位移植模型是将人体的肿瘤细胞株或组织移植到实验动物的相应部位,其生长环境与原发肿瘤接近，较好的反应肿瘤的生物学特性。常用的小鼠仍为NOD-SCID。采取开放手术打开暴露相应的发生肿瘤的对应的小鼠器官，将肿瘤组织或肿瘤细胞种植到器官内，此方式因不易操作，且小鼠手术后死亡率较高，一般不常选用。

结语

不同肿瘤动物模型在其肿瘤学方面的性状各不相同，每种模型都有其优劣，没有哪种模型能为我们解答所有问题，因此我们在做研究的时候，应该根据设定的实验目标和具体目的，结合各类模型的特点，选择最合适的动物模型，并配上合适的实验方案，才能得到科学的结论和理想的实验结果。

参考来源：1.MouseModelsforCancerImmunotherapyResearch..SyngeneicModelsforDrug-HostImmuneSystemInteractionsStudy.3.Theroleofmousetumourmodelsinthediscoveryanddevelopmentofanticancerdrugs

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可咨询管理员

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