背景：RIF在临床上的定义是在至少三个周期的体外受精/胚胎移植(IVF/ET)后，质量良好的胚胎未能植入子宫。在人类怀孕期间，一个基因不同的胎儿被允许在子宫内存活，尽管母亲能识别胎儿的异体抗原。与正常孕妇相比，早期胚胎丢失与体外受精中全身的Treg细胞水平较低有关。此外，一些证据表明幼稚T细胞分化为Th17对正常妊娠是有害的，并可能导致植入失败。西罗莫司作为最常见的雷帕霉素(哺乳动物靶点)抑制剂能够有效地预防同种异体移植排斥反应。在这里，我们旨在评估西罗莫司对Th17/Treg轴以及随后对妊娠结局的影响。

方法和材料：例至少有3次种植失败史的患者入选本临床试验。在IVF/ET指标周期前的第5天到第10天抽血，使用流式细胞术评估Th17细胞的基线值和调节性T细胞比率。Th17/Treg细胞比值为≥0.74认为Th17/Treg细胞比值升高。在76名Th17/Treg比率升高的患者中，43人接受了西罗莫司治疗，33人未接受治疗。

结果：我们的结果表明，西罗莫司治疗组Treg细胞数量和功能增加，Th17细胞数量和功能降低。此外，Th17/Treg细胞比率在西罗莫司干预后显著降低，由1.18±0.46%降至0.9±0.45%(P=0.)。而未治疗对照组在ET前后的Th17、Treg细胞频率及Th17/Treg细胞比率均无显著性差异。最后我们的数据显示，西罗莫司治疗组的临床妊娠率(55.81%)明显高于对照组(24.24%)(P0.)。我们还发现，与对照组(21.21%)相比，接受西罗莫司治疗的RIF妇女的活产率(48.83%)显著增加(P0.)。

结论：当前研究的结果显示，西罗莫司表现出很强的免疫抑制效应通过阻断细胞内免疫反应的下游协同刺激信号，还能改善生殖结果RIFTh17/Treg比率不平衡调节女性Th17/Treg轴，因此代表了一个潜在治疗患者胚胎植入失败的新方法。

01、介绍

近几十年来，需要进行体外受精(IVF)的不孕夫妇数量急剧增加。尽管辅助生殖技术(ART)取得了重大进展，但在体外受精周期中，妊娠率未见明显增加。复发性植入失败(RIF)患者的胚胎植入失败是实现体外受精流程成功的主要和关键障碍。RIF在临床上的定义是在IVF/ET至少三个周期后，未能将高质量胚胎植入子宫。着床是一个复杂的生理过程，包括胚泡侵入子宫内膜，是胚胎持续发育，保护生长中的胚胎，建立妊娠的关键和必要条件。

成功的着床和妊娠取决于各种因素的活性，包括粘附分子，细胞因子和免疫细胞。细胞因子和粘附分子被认为是胚胎附着到母体子宫内膜的关键因素。此外，多种免疫细胞浸润着床部位导致对胎儿发育和妊娠的不同影响。大量研究支持正常妊娠是一种不同的状态，需要母体免疫系统特别是胎儿着床部位的动态改变。对半异体胎儿的耐受性有几种免疫机制被提出。研究表明，当这些机制发生失调时，小鼠和人类就会发生着床失败和流产。

西罗莫司是一种大环内酯类抗生素和免疫调节剂，于20世纪60年代首次被发现，并最终于年被食品和药物管理局(FDA)批准用于预防实体器官移植排斥反应。西罗莫司作为最常见的mTOR抑制剂能够有效预防同种异体移植排斥反应，并具有显著的抗肿瘤活性。

这些作用主要是通过抑制mTOR激酶通路介导的。西罗莫司最初被发现是一种由吸湿链霉菌产生的抗真菌剂。不久之后，这种化合物被发现对哺乳动物细胞具有抗增殖和免疫抑制作用。西罗莫司通过阻止白细胞介素2刺激的T细胞的增殖而发挥免疫抑制功能，而这是同种异体移植存活非常需要的生物学功能。

此外，这种制剂已经被证明能减弱的炎症反应。据报道，全球有名接受器官移植的女性成功怀孕。暴露于西罗莫司的女性移植受者成功妊娠的发生表明，该药物似乎并不代表绝对的妊娠禁忌症。此外，最近的研究显示，接受环孢素、他克莫司和西罗莫司治疗的移植受者后代的先天性异常率与一般人群相似。

妊娠是一种免疫抑制状态，在RIF妇女中已观察到免疫应答失调。因此，用免疫抑制药物调节免疫系统可以提出一种克服植入失败的方法。这一点很重要，在人、动物模型和体外实验中，西罗莫司促进了CD4+CD25+FoxP3+treg的生成，同时强烈抑制了外周组织Th17细胞的分化。因此，在人和动物模型中，西罗莫司可以防止急性移植排斥反应。动物模型研究表明，在易流产小鼠中，去除FoxP3+treg后过继移植treg可改善妊娠结局。Royster等人最近指出，在胚胎植入失败的小鼠模型中，西罗莫司可以诱导Treg细胞的扩增，并在敲除Treg细胞后使妊娠结果恢复到正常状态。在这种情况下，西罗莫司的应用可能是一种很有前途的方法，可以在植入失败并接受试管受精的妇女中获得更好的妊娠结局。基于之前的研究结果，我们假设西罗莫司可以有效提高IVF失败妇女的怀孕率。

在目前的研究中，我们进行了一项II期随机临床试验，以确定西罗莫司是否可以作为一种真正的治疗方法来提高免疫病因性RIF妇女的体外受精成功率。

上篇完。

翻译文献：

AhmadiM,Abdolmohammadi-VahidS,GhaebiM,etal.SirolimusasanewdrugtotreatRIFpatientswithelevatedTh17/Tregratio:Adouble-blind,phaseIIrandomizedclinicaltrial[J].InternationalImmunopharmacology,,74().

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